Clinique du motoneurone

Lundi 25 Sep 2017
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Congrès mondial annuel sur la SLA, Dublin, décembre 2016.

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Environnement et SLA

La conférence inaugurale donnée par Vermeulen (Pays Bas), portait sur le rôle des facteurs environnementaux dans la SLA. Il a tout d’abord passé en revue la multitude de facteurs que l’on pense impliqués dans la maladie : pesticides, métaux lourds, champs magnétiques, toxines, benzène, formol, tabac, exercice physique, etc.

Ceci fut pour lui l’occasion de souligner la limitation des travaux accomplis à ce jour avec des groupes de patients très limités, les travaux prospectifs étant très rares sur une maladie qui va très vite. Ceci pour dire finalement que la certitude du rôle d’UN facteur environnemental à l’origine de la SLA, n’existait pas. Tout en laissant entrevoir qu’il était possible qu’une telle certitude ou preuve était possiblement une gageure puisque l’on sait maintenant que des facteurs environnementaux peuvent affecter l’individu de nombreuses années avant le déclenchement de la maladie, comme cela est maintenant bien décrit par exemple dans le cancer du sein ou de la vessie. De plus, il est fort probable que les facteurs soient multiples, que chacun joue un rôle même à très faible dose et que ce soit leur accumulation à un moment donné qui soit le vrai facteur déclenchant. Il a enfin insisté sur l’épigénétique qui correspond à la partie de l’étude gène-environnement qui fait que des facteurs environnementaux peuvent modifier nos gènes durablement, mais pas forcément définitivement. Ces modifications peuvent avoir pour conséquence de bloquer l’expression de certaines protéines soit directement au niveau de l’ADN ou de l’ARN. Ce mécanisme est prouvé par exemple pour le tabac qui modifie la méthylation de l’ADN et diminue ainsi l’expression de nombreuses protéines. La pollution, le stress etc. sont aussi des facteurs dont l’influence sur l’épigénétique n’est probablement pas négligeable.

 

Aspects cliniques

Un travail s’est intéressé aux sujets présymptomatiques, c’est-à-dire à des personnes issues de familles avec mutations génétiques. Ces sujets sachant que leur parent malade avait une mutation, ont suivi une procédure de diagnostic présymptomatique, très codifiée et encadrée par la loi, pour savoir s’ils sont porteurs ou non de la mutation. Comme ils n’ont aucune plainte, nous les appelons présymptomatiques. Sur 83 patients donc présymptomatiques, Benatar (USA) a fait une évaluation de la fonction motrice à la fois du visage, des bras et des jambes. Il montre de façon claire que, bien que les sujets ne se plaignent de rien, leur capacités motrices diminuent progressivement avec le temps et ceci plusieurs années avant que les symptômes ne soient visibles pour eux.

Le rôle de la nutrition et la gastrostomie ont à nouveau été largement évoqués. Ce sujet est d’importance, car la perte de poids dans la SLA est un des principaux facteurs de risque de s’aggraver. Ainsi, dans un groupe de 118 patients avec une SLA et des troubles cognitifs, il est montré que si le malade a des troubles de conduite alimentaire le risque de décès est multiplié par 3 (Devenney, Australie). Le risque nutritionnel est d’autant plus important dans la SLA que nous savons depuis plusieurs années, en particulier grâce aux travaux de l’équipe de Limoges, que les malades ont une augmentation de leur métabolisme basal. C’est-à-dire qu’ils brûlent plus de calories au repos qu’à la normale. Ainsi ce sont près de 50 % des patients SLA qui sont hypermétaboliques et 100% de ceux qui ont une forme familiale. Ngo (Australie) a repris ce travail sur l’hypermétabolisme pour l’étudier chez des malades SLA et des témoins, tout en étudiant en parallèle le métabolisme des sucres et en particulier du glucose. Ils retrouvent, comme on le savait, que 50 % des SLA sont hypermétaboliques contre 16% des témoins. Ils ne retrouvent pas de lien avec les paramètres cliniques de la maladie, ce qui veut dire que l’on n’a aucun moyen autre, clinique en particulier, pour prédire qu’un sujet est hypermétabolique. Mais de surcroît, cette équipe a montré que cet hypermétabolisme est corrélé à une insuffisance de contrôle du glucose, les patient hypermétaboliques ayant un taux de sucre à jeun, la glycémie, élevé. En étudiant la souris transgénique, ils confirment que 100% des souris sont hypermétaboliques et surtout que leurs graisses sont très vite détruites ou stockées dans le muscle, surtout peu avant la mort de l’animal. Ils montrent que les fibres musculaires deviennent de moins en moins dépendantes des sucres et de plus en plus dépendantes des graisses. Les mêmes constatations sont faites par cette équipe dans le muscle des patients SLA. Ceci peut expliquer pourquoi la sur alimentation des patients joue un rôle pronostique. Mais alors pourquoi les patients gastrostomisés ne vivent-ils pas plus longtemps que les autres ? Blasco (Tours) a peut être apporté un élément de réponse. En suivant les paramètres biologiques sanguins des patients SLA gastrostomisés, cette équipe s’est aperçue que les taux de cholestérol diminuaient inexorablement avec le temps. Comme les taux de cholestérol ont déjà été montrés comme protecteurs dans la maladie, leur diminution peut peut-être logiquement expliquer l’absence de gain de survie chez nos patients.

 

La génétique.

Dans un travail sur plus de 18000 de patients porteurs de formes familiales et sporadiques, un nouveau gène a été identifié, NEK1 (Kenna, USA). Cette identification avait déjà défrayé la chronique ces derniers mois et de nombreux médias l’avaient annoncé comme une avancée majeure. Seulement 1% des SLA familiales sont concernés cependant, mais aussi 1% des formes dites sporadiques. C’est un gène qui code pour une protéine jouant un rôle dans la formation et le maintien des microtubules, protéines qui stabilisent la structure des neurones. NEK1 joue aussi un rôle dans des domaines métaboliques que l’on pense impliqués dans la SLA, à savoir la réparation de l’ADN et la perméabilité de la membrane mitochondriale, la mitochondrie étant un corpuscule dans nos cellules qui gère l’énergie cellulaire.

Le projet MINE, sur 12577 patients et 23450 témoins à ce jour a permis de souligner l’existence de variants génétiques : C9ORF2, SARM et UNC13A, dont le rôle exact devra être précisé dans les mois à venir (van Rheenen, Pays Bas). Mais, d’ores et déjà, C9ORF2 apparaît particulièrement intéressant puisque jouant un rôle dans la réparation de l’ADN, dans la membrane mitochondriale et il interagit avec NEK1, décrit plus haut.

Enfin, Topp (Royaume Uni), analysant les exomes (parties de l’ADN codée en protéine), a identifié chez des patients porteurs de SLA familiale, deux nouveaux gènes : ANXA11 et ARPP21. ANXA11 est retrouvé chez 17 patients, sans site de début particulier, sans troubles cognitifs. De façon très intéressante, la protéine interagit avec les ARN, comme au moins deux protéines dont les gènes sont mutés dans les formes familiales : TDP43 et FUS/TLS. Au niveau de la cellule, ANXA11 semble localisée aux mêmes sites que TDP43, suggérant une interaction étroite.

Ces éléments, sur ANXA11, NEK1 et C9ORF2, sont importants, car trouver un nouveau gène ne prouve pas forcément un lien direct avec le déclenchement de la SLA. Ainsi, le fait que l’on puisse démontrer des interactions métaboliques avec d’autres protéines que l’on sait déjà impliquées, renforce le fait que l’on tient là des candidats intéressants. Il faut bien sûr tempérer les choses, car ces nouveaux locus ne semblent pas représenter plus de 1% des cas au mieux.

 

Les micro ARNs.

Dans nos cellules l’ADN est contenu dans les chromosomes et, pour permettre la production des protéines, cet ADN est transcrit en ARN qui est ensuite traduit pour donner des protéines qui sont les constituants majeurs de la cellule et donc de notre corps. Il y a seulement quelques années que l’on a découvert que certains ARN n’étaient pas traduits en protéines. Leur rôle est d’interagir avec d’autres structures, des ARN ou des protéines et ils peuvent ainsi bloquer la traduction d’autres protéines. Les conséquences au niveau de la cellule sont souvent majeures et cela a permis d’expliquer de nombreux mécanismes de maladies. Il existe au moins 1800 de ces ARN, qui sont de très petite taille et qui sont donc nommés : micros ARN ou miARN. On sait que TDP43, dont le gène muté peut donner la SLA, qui est une protéine se fixant à l’ADN et à l’ARN, est une protéine essentielle dans la formation des miARN.

Dans la SLA, il existe une diminution de l’expression de certains miARN, et certains de ces miARN semblent jouer un rôle direct dans le mécanisme pathogène. L’enoxacine, un antibiotique, permet de stimuler la production de miARN ce qui améliore la fonction motrice des souris trangéniques (Hornstein, Israel). C’est donc une cible thérapeutique importante, d’autant que les miARN peuvent être détectés dans le sang.

Une autre application inattendue de ces miARN a été présentée par Parker (Canada). Ce chercheur travaille sur C. Elegans, un petit ver permettant l’étude de mécanismes moléculaires d’autant plus aisément que son génome, et donc sa quantité de protéines différentes, est parfaitement connu. Il montre qu’une sécrétion de miARN est nécessaire, par le neurone, pour que le processus de dégénérescence non seulement s’enclenche mais aussi s’emballe. Ainsi si l’on introduit TDP43 muté dans un neurone, celui-ci va sécréter tout d’abord un miARN, let7, qui va induire la mort des neurones moteurs environnants. Dans le même temps, il sécrète une protéine tir-1, protéine modulant la synthèse ou l’action des miARN, qui va aller activer le système immunitaire, c’est-à-dire la microglie. Dans la SLA on suspecte que l’activation de la microglie soit responsable de l’emballement de la mort neuronale puisque ces cellules ont pour rôle de « dévorer » les neurones malades. S’agit-il d’un signal qui trompe l’immunité en désignant une cellule saine comme malade ? Cela semble tout à fait probable. Ce processus de sécrétion mis en évidence par Parker est important et peut être inhibé par le pimozide, un neuroleptique connu, en cours d’essai thérapeutique au Canada dont nous devrions avoir prochainement les résultats. Bien plus, ce modèle de C. Elegans permet ainsi d’aller tester des molécules variées pour découvrir un potentiel remède à la maladie.

 

Le misfolding de SOD1

La SOD1 est la protéine la plus fabriquée par le motoneurone et correspond à près de 25% des protéines qu’il produit. Pour des raisons qui restent inconnues SOD1 change de forme et prend une forme de bâtonnet, c’est le misfolding.  Grâce à cette nouvelle conformation la SOD1 peut ainsi transformer les autres SOD1 normales, en bâtonnets. Ces molécules perdent le rôle normal de la SOD1, qui sert en particulier à réguler les processus d’oxydation cellulaire. La SOD1 misfoldée étant anormale, elle est reconnue comme telle et est évacuée ou recyclée par la cellule. Mais comme il y en a de plus en plus, le système d’élimination des déchets dont dispose la cellule s’engorge et à terme la cellule meurt. Ainsi, la SOD1 misfoldée se propage-t-elle aux autres cellules environnantes et la maladie se manifeste d’abord en un lieu puis diffuse inexorablement. A Dublin, ce mécanisme a été considéré comme largement admis et de nombreux travaux se focalisent sur cet aspect. Il reste en particulier à savoir comment la SOD1 se misfolde et qu’est-ce qui peut l’empêcher ou qu’est-ce qui peut faire revenir la SOD1 à sa forme antérieure, normale. L’équipe la plus avancée dans domaine est celle de Cashman à Vancouver (Canada). Un chercheur de son laboratoire (Pokrishevsky) a présenté l’état actuel de leurs travaux. Il montre que la protéine TDP43, dont nous avons déjà parlé, est capable d’induire le misfolding de SOD1 puis ensuite TDP43 forme des agrégats qui peuvent aussi intoxiquer la cellule. Bien plus, ils ont identifié la partie de TDP 43 qui joue le rôle de misfoldeur : une petite zone de la protéine nommé résidu tryptophane. Ces résidus sont bien connus dans les protéines et jouent à la fois un rôle dans la fonction de celles-ci mais aussi dans leur stabilité. Pokrishevsky montre qu’une molécule est capable d’empêcher le misfolding de SOD1 par TDP43 : la 5 fluorouridine, métabolite dérivé d’un anticancéreux le 5FU. Le modèle cellulaire mis au point par cette équipe est une avancée importante car il va permettre de tester des molécules et d’essayer d’identifier des traitements potentiels

 

Les traitements

Les sessions furent pauvres et hélas les nouveautés se sont vu réserver la session en toute fin de meeting, moment auquel une grande partie des participants sont déjà partis, dommage. L’ibudilast et la rasagiline se sont montrées sans effet sur l’évolution de la maladie. L’Edaravone, présentée l’an dernier par les japonais, a fait aussi l’objet d’études aux USA (Palumbo), sur 123 patients. Tout comme les japonais un effet positif est retrouvé, mais uniquement dans un sous-groupe très sélectionné de patients. Ceci est à la fois prometteur et très décevant, car le besoin de faire des sous-groupes revient bien souvent à une forme de malhonnêteté intellectuelle. Tout d’abord parce que ce processus est fait a postériori et ensuite parce que statistiquement si l’on fait une multitude de sous-groupes on peut avoir une chance, correspondant au pur hasard, d’avoir un résultat positif. A suivre donc. La pyriméthamine (Lange, USA) a été présenté également essentiellement parce que ce médicament, connu depuis longtemps, semble capable de réduire les taux de SOD1 dans le liquide céphalorachidien des patients (obtenu par ponction lombaire). C’est une première approche pour évaluer cette molécule dans un essai.

Plusieurs résultats d’essais sont attendus cette année et nous vous tiendrons informés aussitôt.

Rendez-vous à Boston en décembre 2017 pour le prochain congrès mondial. Meilleurs vœux à toutes et tous.

 

Mis à jour ( Mercredi, 01 Mars 2017 11:10 )  

Les Nouvelles:

 

Une actualité riche pour les essais thérapeutiques !

Nous attendons deux résultats d’étude. BIOTINE, étude pilote faite à Montpellier, avec cette vitamine qui a montré un effet intéressant dans la sclérose en plaques et pourrait avoir une action neuroprotectrice. Les résultats devraient être connus avant fin septembre. TIRASEMTIV, étude de phase III, pour essayer de confirmer la phase II, avec ce médicament qui améliore la contractilité musculaire. Résultats attendus en décembre.

 

Etude biotine

L’équipe du centre SLA de Montpellier débute une étude pilote destinée à évaluer l’effet et la tolérance de la Biotine dans la SLA. 30 patients seront inclus. Le suivi est de 1 an, 6 mois en aveugle (2 patients traités pour 1 sous placebo) et 6 mois en ouvert (tous les patients prendront le médicament). Cette étude ne concerne que les patients suivis en centre SLA et qui ont eu une ou deux évaluations de leur état neurologique dans les 6 derniers mois dans leur centre. La biotine a montré un effet intéressant dans la Sclérose en Plaques en limitant l’évolution du handicap en particulier moteur et certains patients se sont améliorés. Cette vitamine permettant l’apport d’énergie aux neurones et autres cellules nerveuses, il est donc important de détermine son intérêt dans la SLA.

 

Congrès mondial annuel sur la SLA, Dublin, décembre 2016.

Environnement et SLA La conférence inaugurale donnée par Vermeulen (Pays Bas), portait sur le rôle des facteurs environnementaux dans la SLA. Il a tout d’abord passé en revue la multitude de facteurs que l’on pense impliqués dans la maladie : pesticides, métaux lourds, champs magnétiques, toxines, benzène, formol, tabac, exercice physique, etc.